La displasia epifisaria múltiple (DEM) es un raro espectro hereditario de trastornos caracterizados por malformación (displasia) de la "porción en crecimiento" o cabeza de los huesos largos (epífisis). Las personas afectadas pueden tener un fémur (fémur) anormalmente corto, manos y dedos inusualmente cortos, baja estatura leve, andar de pato y/o dolor en las caderas y las rodillas. En algunos casos, la hinchazón dolorosa y la inflamación de ciertas articulaciones (artritis) pueden presentarse desde los cinco años de edad. La mayoría de los casos de displasia epifisaria múltiple se heredan como rasgos autosómicos dominantes; los casos raros se heredan como rasgos autosómicos recesivos.

Los signos y síntomas específicos de estos trastornos pueden variar de una persona a otra, incluso entre personas del mismo subtipo. El inicio suele ser en la primera infancia. El dolor en las caderas y las rodillas después del ejercicio suele ser el signo inicial de estos trastornos. Los niños afectados pueden fatigarse fácilmente. Algunos niños afectados desarrollan una forma de andar anadeante (marcha anormal). La deficiencia de crecimiento ocurre en la infancia y algunos niños pueden ser bajos para su edad (estatura baja de leve a moderada). La altura adulta suele ser normal, pero en el rango más corto. Los brazos y las piernas de una persona pueden ser cortos en comparación con el torso, lo que puede manifestarse durante la infancia. Estas características de crecimiento pueden ser leves y difíciles de apreciar.

Algunos niños pequeños pueden presentar bajo tono muscular y fuerza muscular reducida (hipotonía muscular), articulaciones de la rodilla y de los dedos que se estiran más de lo normal (hipermovilidad) y movimiento restringido de los codos.

Las personas afectadas también experimentan un inicio temprano de inflamación, dolor y rigidez en las articulaciones afectadas (artritis de inicio temprano) que puede convertirse en dolor articular crónico (artralgia). Los problemas en las articulaciones pueden comenzar a los 5 o 6 años de edad, pero es más probable que ocurran alrededor de los 30 años. Pueden verse afectadas múltiples articulaciones, especialmente en adolescentes. Las rodillas y las caderas suelen verse afectadas y puede producirse una deformación de las caderas. El dolor articular suele empeorar después del ejercicio físico. El dolor y la pérdida de movimiento en los hombros pueden ocurrir en la edad adulta. Algunas personas desarrollan deformidad o rigidez de las articulaciones afectadas debido al acortamiento o endurecimiento de los músculos, tendones u otros tejidos (contracturas). En casos severos, el daño articular progresivo puede resultar potencialmente en una discapacidad significativa y la necesidad de un reemplazo articular en los años 30 o 40.

En casos raros, pueden presentarse síntomas adicionales, como una deformidad de la cadera en la que el hueso del muslo está inclinado hacia el centro del cuerpo (cox vara), piernas arqueadas (genu varum) y "rodillas torcidas" (genu valgum), una afección en que las piernas se doblan hacia adentro de modo que cuando una persona está de pie, las rodillas se tocan incluso si los tobillos y los pies están separados. Otro hallazgo raro, conocido como rótula de doble capa o doble, puede estar asociado con ciertas formas de displasia epifisaria múltiple dominante. La rótula, o rótula, es el hueso triangular que protege la parte delantera de la articulación de la rodilla. Una rótula doble tiene dos capas óseas (óseas) en lugar de una con cartílago en el medio. Una rótula doble puede no estar asociada con ningún síntoma (asintomática) o puede provocar luxaciones frecuentes, dolor de rodilla y una discapacidad funcional potencial de la rodilla.

La displasia epifisaria múltiple dominante es causada por una mutación en genes específicos. Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando ocurre una mutación de un gen, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente o estar ausente. Dependiendo de las funciones de la proteína en particular, muchos sistemas de órganos del cuerpo pueden verse afectados.

Las enfermedades genéticas están determinadas por la combinación de genes para un rasgo particular que se encuentran en los cromosomas recibidos del padre y la madre. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo es necesaria una copia única de un gen anormal para la aparición de la enfermedad. El gen anormal se puede heredar de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación (cambio de gen) en el individuo afectado. El riesgo de transmitir el gen anormal del padre afectado a la descendencia es del 50 % por cada embarazo, independientemente del sexo del niño resultante.

La displasia epifisaria múltiple dominante tipo 1 es causada por mutaciones en el gen de la proteína de la matriz oligomérica del cartílago (COMP). La mayoría de los casos (más del 70%) de displasia epifisaria múltiple están causados por mutaciones en el gen COMP. Los investigadores han determinado que el gen está ubicado en el brazo corto (p) del cromosoma 19 (19p13.11). Los cromosomas, que están presentes en el núcleo de las células humanas, llevan la información genética de cada individuo. Las células del cuerpo humano normalmente tienen 46 cromosomas. Los pares de cromosomas humanos se numeran del 1 al 22 y los cromosomas sexuales se denominan X e Y. Los hombres tienen un cromosoma X y uno Y y las mujeres tienen dos cromosomas X. Cada cromosoma tiene un brazo corto designado como "p" y un brazo largo designado como "q". Los cromosomas se subdividen en muchas bandas numeradas.

La displasia epifisaria múltiple dominante tipo 2 es causada por mutaciones en el gen del colágeno tipo IX alfa-2 (COL9A2). El gen se encuentra en el brazo corto del cromosoma 1 (1p34.2).

La displasia epifisaria múltiple dominante tipo 3 es causada por mutaciones en el gen del colágeno tipo IX alfa-3 (COL9A3). El gen se encuentra en el brazo largo 20q13.33.

El gen dominante de displasia epifisaria múltiple tipo 5 es causado por mutaciones en el gen matrilin 3 (MATN3). El gen se encuentra en el brazo corto del cromosoma 2 (2p24.1).

La displasia epifisaria múltiple dominante tipo 6 es causada por mutaciones en el gen del colágeno tipo IX alfa-1 (COL9A1). El gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 6 (6q13).

Los genes COMP y MATN3 crean (codifican) proteínas que se encuentran en la matriz extracelular, que es una red de tejido que brinda apoyo a las células. Las proteínas codificadas por estos genes se encuentran en la parte de la matriz extracelular que rodea las células que forman los ligamentos o tendones, así como en las células formadoras de cartílago cercanas conocidas como condrocitos. Las funciones exactas de estas proteínas no se entienden completamente.

Los genes COL9A2, COL9A3 y COL9A1 crean (codifican) varias partes del colágeno tipo IX, una proteína que es esencial para el desarrollo y fortalecimiento del tejido conectivo. El tejido conectivo, que es el material entre las células del cuerpo, está compuesto de colágeno del cual hay varias variedades diferentes que se encuentran en el cuerpo. El colágeno tipo IX es una parte importante del cartílago.

Los investigadores han determinado que la progresión y la gravedad de la displasia epifisaria múltiple dominante pueden variar según el gen involucrado y la mutación específica presente en un gen, así como la ubicación específica de la mutación en el gen. Esto se conoce como correlación genotipo-fenotipo. Por ejemplo, es más probable que los tres genes asociados con el colágeno tipo IX tengan una afectación articular grave en las rodillas, mientras que las caderas no se afectan o solo se ven afectadas levemente. Las mutaciones MATN3 están asociadas con anomalías de la cadera que son más graves que las observadas en personas con una mutación COL9A2, pero menos graves que las observadas en personas con una mutación COMP. La afectación significativa de la cabeza del hueso del muslo (epífisis femoral) es más probable con las mutaciones COMP que con otras mutaciones. Los investigadores están estudiando estos trastornos para comprender mejor las correlaciones genotipo-fenotipo específicas.

Aunque se sabe que cinco genes diferentes causan displasia epifisaria múltiple dominante, muchos casos no se pueden vincular con ninguno de estos genes, lo que sugiere que genes adicionales, aún no identificados, también pueden causar el trastorno. Se estima que los genes conocidos representan menos de la mitad de los casos generales de este trastorno.

El tratamiento se dirige hacia los síntomas específicos que son evidentes en cada individuo. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Los pediatras, especialistas en el diagnóstico y tratamiento de trastornos del esqueleto (ortopedistas y cirujanos ortopédicos), reumatólogos, fisioterapeutas y otros profesionales de la salud pueden necesitar planificar de forma sistemática e integral el tratamiento de un niño afectado. El asesoramiento genético puede ser beneficioso para las personas afectadas y sus familias. El apoyo psicosocial para toda la familia también es esencial.

La fisioterapia estándar, que puede mejorar el movimiento de las articulaciones y evitar la degeneración muscular (atrofia), es beneficiosa. La fisioterapia en una piscina (hidroterapia) puede ser beneficiosa para las personas con artritis. El manejo del dolor puede ser un desafío. Se recomienda el uso cauteloso de medicamentos para el dolor (analgésicos), como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

En algunos casos, puede ser necesaria la cirugía para lograr un mejor posicionamiento y aumentar el rango de movimiento en ciertas articulaciones. La cirugía puede ser necesaria para tratar la malformación de las caderas y, en algunos casos, puede ser necesaria una cirugía de reemplazo total de cadera (artroplastia total de cadera). Se pueden recomendar procedimientos quirúrgicos para tratar anomalías de la rodilla.

La displasia epifisaria múltiple dominante afecta a hombres y mujeres por igual. Se desconoce la incidencia y prevalencia exactas, pero se estima que la displasia epifisaria múltiple, colectivamente, ocurre en aproximadamente 1 de cada 20 000 personas en la población general. Debido a que algunos casos no se diagnostican o se diagnostican erróneamente, es difícil determinar la verdadera frecuencia de estos trastornos en la población general. La displasia epifisaria múltiple dominante tipo 1 representa aproximadamente el 70% de los casos. Las alteraciones genéticas de MATN3 se observan en aproximadamente el 20 % de los casos diagnosticados molecularmente y las alteraciones de los tres genes COL9 diferentes representan otro 10 %.

La mayoría de las personas con displasia epifisaria múltiple tienen dolor en las caderas y las rodillas, que pueden tratarse tomando analgésicos como paracetamol o ibuprofeno. Algunas personas también tienen dolor de espalda, que puede tratarse con medicamentos antiinflamatorios como Motrin o Advil.

Si tiene dificultad para caminar debido a problemas en las articulaciones, es posible que desee considerar usar un bastón o muletas cuando esté en público para no ejercer demasiada presión sobre sus articulaciones al caminar largas distancias o estar de pie durante largos períodos de tiempo. tiempo.

No hay cura para la displasia epifisaria múltiple. Sin embargo, existen algunos medicamentos que pueden ayudar con los síntomas de esta afección:

1. IVIG (inmunoglobulina intravenosa) ayuda a reducir la inflamación en las articulaciones y mejorar la movilidad. Debido a que es un tratamiento de inmunoterapia, también puede ayudar a prevenir infecciones.

2. Rituximab (un anticuerpo anti-CD20) se usa para tratar ciertos trastornos autoinmunes como la artritis reumatoide y el lupus, pero también se ha demostrado que ayuda con algunos síntomas de la displasia epifisaria múltiple. Rituximab actúa reduciendo la cantidad de células B (glóbulos blancos) en el cuerpo; no afecta a otros tipos de células sanguíneas como los glóbulos rojos o las plaquetas (que son las responsables de la coagulación).

3. La ciclofosfamida es un medicamento de quimioterapia que se puede usar para tratar enfermedades autoinmunes como el lupus o la AR, pero también se ha demostrado que ayuda con algunos síntomas de la displasia epifisaria múltiple cuando se toma por vía oral (en lugar de por vía intravenosa).

Síntomas
Estatura baja Edad ósea retrasada Metacarpianos y metatarsianos cortos Forma anormal de la cabeza y el cuello femoral Forma anormal del acetábulo Rótula anormalmente grande Forma anormal de la clavícula, escápula, húmero y radio Acortamiento del cúbito, fémur tibia y peroné o alargamiento del húmero o tibia (pierna) en relación con el antebrazo (brazo)
Condiciones
Osteogénesis imperfecta (OI), displasia diastrófica, síndrome de Ehlers-Danlos (EDS), homocistinuria
drogas
Corticosteroides, Bisfosfonatos, Denosumab, Calcitonina